Em 1620 abandona os estudos e os planos de seguir carreira eclesiástica. Três anos depois se torna líder do grupo de poetas patrocinado pelo rei Felipe IV. Em 1635, com a morte do dramaturgo Lope de Vega, passa a ser considerado "o mestre dos palcos espanhóis".
Nesse ano escreve os dramas A Vida É Sonho e O Médico de sua Honra, as obras mais famosas. Suas peças são responsáveis pela ascensão da ópera na Espanha, ao introduzir dança, música e artes visuais nos enredos. Os temas mais constantes são a vida e as convenções da época, a mitologia clássica e a história antiga.
Em 1636 entra para as Forças Armadas e recebe o título de Cavaleiro da Ordem Militar. Participa da Rebelião Catalã, entre 1640 e 1642, e então deixa o Exército. Decide abraçar a vida religiosa em 1651, sendo nomeado capelão honorário do rei, mas não pára de escrever. Em sua obra constam também autos religiosos e comédia.