Também se dedica ao estudo de línguas, filosofia e literatura até 1745, quando o editor André LeBreton lhe pede para traduzir a obra Cyclopaedia, de Ephraim Chambers. Diderot muda a natureza do projeto, criando a Encyclopédie, que significa enciclopédia.
De 1551 a 1772, reúne o matemático francês D'Alembert e a nata da intelectualidade francesa para escrever sobre as tendências das artes e das ciências no século XVIII, sempre de um ponto de vista racional. Síntese do iluminismo, a Encyclopédie desenvolve o cenário necessário à eclosão dos ideais pregados na Revolução Francesa.
Em 1746 publica Pensamentos Filosóficos, em que combate ideias cristãs. Dois anos depois, como outros autores da época, escreve As Jóias Indiscretas, livro carregado de erotismo. Em 1748 é preso por causa de Carta sobre os Cegos para Uso dos Que Vêem, em que nega a fé religiosa. Em 1755 conhece Sophie Volland, com quem se relaciona e se corresponde intensamente (1759-1774). Morre em Paris.