Em 1937 funda o Teatro Mercury e se destaca montando Shakespeare: um Macbeth com elenco de negros (1936) e um Júlio Cesar com figurinos de 1937. Em 1938, sua adaptação para o rádio do livro A Guerra dos Mundos, de H.G. Wells, sobre a invasão da Terra por extraterrestres, é tão realista que causa pânico nos EUA.
Torna-se uma celebridade e Hollywood o contrata com carta branca. Aos 25 anos realiza Cidadão Kane (1941), estudo psicológico de tintas expressionistas sobre um magnata da imprensa. A obra, que influencia várias gerações de cineastas, recebe nove indicações ao Oscar, mas só ganha na categoria roteiro original.
Em 1942, Welles vem ao Brasil filmar It´s All True, mas atrasos, estouros de orçamento e a morte de um ator durante a filmagem impedem que a fita seja terminada. De volta aos EUA, roda o policial A Dama de Shangai (1942), com a atriz Rita Hayworth, então sua mulher.
O filme, porém, revela-se um fracasso de público. Dirige, entre outros, Soberba (1942), Macbeth (1948), Othelo (1952) - premiado em Cannes - eA Marca da Maldade (1958). O caráter inovador de seu cinema dificulta contratos com grandes estúdios e Welles acaba como ator de comerciais de TV e de filmes de o.utros diretores. Morre em Los Angeles.