Ainda jovem, ganha o apelido Tintoretto, pequeno tintureiro, uma alusão ao ofício do pai, especialista em tintura de seda. Torna-se pintor em 1539, depois de uma rápida passagem pelo ateliê de Ticiano Seu trabalho é particularmente influenciado por pintores romanos que emigram para Veneza, entre 1530 e 1540, e pela pintura de Michelangelo.
Em 1548 já tem reputação profissional estabelecida com a série de cenas mitológicas no Palácio de Doge, em Veneza. Pinta capelas e palácios com afrescos, entre eles o teto da Igreja Santa Maria Dell'Orto. Em 1564 decora com cenas do Velho Testamento as salas da Irmandade de San Rocco, da qual é membro.
Entre suas produções estão pinturas grandiosas pelas cores e pelos efeitos de luz, como o quadro Crucificação, de dimensões imensas, que influenciam toda uma geração posterior de artistas. A obra mostra Cristo no centro de figuras humanas ofuscadas por luzes que distorcem as cores e aumentam a dramaticidade da cena.