Em 1939, com a morte de Webb, passa a liderar a banda e no ano seguinte inicia carreira-solo. Na década de 50, quando trabalha com o produtor e empresário Norman Ganz, diretor da gravadora Verve, vive os melhores momentos da profissão.
Torna-se uma das maiores recordistas de vendagem de discos da história com os 19 songbooks que grava para o selo entre 1956 e 1967, em que reúne canções de compositores como Richard Rodgers, Cole Porter, George Gershwin, Duke Ellington, Irving Berlin e Johnny Mercer. Tem dicção excelente, mas sua interpretação é mais intuitiva que estudada. ]
Torna-se famosa pelo domínio da técnica do scat, em que o cantor canta improvisando como se fosse um trompete ou um saxofone, usando sílabas sem sentido. Entre seus discos mais conhecidos estão Lady Be Good (1946), Porgy and Bess (com Louis Armstrong, 1958) e Imagine My Frustration (com Duke Ellington, 1965). A partir de 1971, sua carreira começa a ser prejudicada pelo glaucoma. Vítima de diabete, tem as duas pernas amputadas e morre em Los Angeles.