Em 1511 participa da conquista de Cuba, onde seria oficial do Tesouro. Cheio de prestígio, é nomeado capitão-geral da expedição espanhola de conquista do México. Parte em 1519 com 11 navios e mais de 508 soldados. Desembarca na península de Yucatán, onde funda a cidade de Veracruz, apossando-se do Reino de Tlaxcala.
Após várias batalhas, toma Tenochtitlan, atual Cidade do México, capital mexicana. Aprisiona e mata o imperador Montezuma e o chefe supremo Guatemotzin, destruindo o Império Asteca. Em 1523 é nomeado governador-geral do território da Nova Espanha.
Três anos depois, liquida os remanescentes do povo maia ainda estabelecidos em Yucatán. Em 1528, contudo, é destituído do cargo porque a corte, em Madri, considera excessiva a sua ambição. Mesmo assim, recebe do imperador espanhol Carlos V o título de marquês de Oaxaca. Volta ao México em 1530, descobre as costas baixas da Califórnia (1536) e, em 1540, retorna à Espanha. Morre em Castilleja de la Cuesta, perto de Sevilha, pobre e esquecido.