Considera, antes de Cristóvão Colombo, a possibilidade de chegar às Índias navegando para o oeste. Em meados da década de 1480, muda-se com a família para a Inglaterra, estabelecendo-se em Bristol até o final de 1495.
No ano seguinte, o rei Henrique VII da Inglaterra o autoriza a partir em busca de terras desconhecidas. As notícias das recentes descobertas de Colombo asseguram patrocínio para a empreitada. Caboto zarpa em 1497, com uma tripulação de apenas 18 homens.
Segue para o oeste, passando pela Islândia e aportando em terras novas algum tempo depois. O local exato de sua chegada nunca foi estabelecido com certeza, mas se supõe que tenha sido Labrador, no Canadá. Sem encontrar sinal de habitantes, toma posse da região, que denomina Terra Nova, em nome do rei da Inglaterra.
Descobre outras localidades, todas no que atualmente é conhecido como estreito de Cabot, mas acredita que se trata da costa nordeste da Ásia. Retorna a Bristol, porém logo anuncia nova partida, que acontece em fevereiro de 1498. Com cinco navios e cerca de 200 homens, a viagem é turbulenta e há indícios de que a frota se perdeu no mar, sem deixar sobrevivente.