No ano seguinte, passa a lecionar na Universidade do Colorado, na qual trabalha até a morte. Em 1948, com Ralph Alpher e Hans Beth, apresenta a Teoria do Big Bang, em que descreve o processo de formação do Universo como resultado de uma gigantesca explosão ocorrida entre 8 bilhões e 20 bilhões de anos atrás.
Na biologia molecular, lança a ideia de que unidades de DNA formam o código genético, hipótese considerada correta em meados dos anos 50. É autor de obras de divulgação científica, como Um, Dois, Três...o Infinito (1947) e Trinta Anos Que Abalaram a Física (1966). Morre em Boulder, no Colorado.