Em 1941 dirige o primeiro filme, Relíquia Macabra, thriller estrelado por Humphrey Bogart com base no livro O Falcão Maltês, do escritor Dashiel Hammet, com o qual ganha o Oscar de melhor direção. Segue-se uma série de sucessos, como O Tesouro de Sierra Madre (1949), em que dirige seu pai e, de novo, Humphrey Bogart; Uma Aventura na África (1952), com Bogart e Katherine Hepburn; e O Segredo das Jóias (1950), um dos primeiros filmes de Marilyn Monroe.
Dirige também várias adaptações de peças literárias, como Moby Dick (1956), de Herman Melville. Durante a II Guerra Mundial (1939-1945), realiza três documentários para o exército americano: Report from the Aleutians (1943), The Battle of San Pietro (1944) e Let There be Light (1945). Pelo trabalho, é condecorado com a Legião do Mérito e recebe a patente de major.
Em 1960 dirige Marilyn Monroe, Clark Gable e Montgomery Clift em Os Desajustados, curiosamente o último trabalho de Marilyn e Gable e o penúltimo de Clift. Em 1980 publica a autobiografia, Um Livro Aberto. Morre em Middletown.