Descoberto pelo diretor John Ford em 1928, faz pontas até ficar conhecido com A Grande Jornada, filme de Raoul Walsh (1930). Mas é sob a direção de Ford que se torna um mito, no papel do caubói forte, silencioso e justiceiro do Velho Oeste norte-americano, como em No Tempo das Diligências (1939) e em Rastros de Ódio (1956).
É dirigido também por Howard Hawks em Rio Vermelho (1948), Onde Começa o Inferno (1958), Eldorado (1966) e Rio Lobo (1970), considerados pontos altos do western. Interpreta ainda comédias, filmes de guerra e dramas. Dirige e atua em O Alamo (1959) e Os Boinas Verdes (1968), nos quais deixa clara sua posição política de extrema direita.
Recebe o Oscar de melhor ator em 1962 por Bravura Indômita, dirigido por Henry Hathaway. Morre em Hollywood.