Em 1907 estuda arte em São Petersburgo e, em 1910, muda-se para Paris. Convive com poetas de vanguarda, pintores expressionistas, abstracionistas e cubistas. Nessa fase, tida como a melhor de sua carreira, produz Auto-Retrato com Sete Dedos (1912), Eu e a Aldeia (1911), Homenagem a Apollinaire (1912), Calvário (1912), O Violinista (1912) e Paris Através da Janela (1913).
Retorna à Vitebsk em 1914 para uma curta visita, mas a I Guerra Mundial o obriga a ficar lá, onde cria Judeu Orando e Judeu em Verde (1914), trabalhos que valorizam a cor local. Casa-se no ano seguinte com Bella Rosenfeld. Entusiasta da Revolução Russa, torna-se organizador de academias de artes e museus até 1922, quando retorna a Paris, porque suas obras são consideradas desfavoráveis ao regime comunista.
Ilustra diversos livros. Em 1941, com a perseguição nazista, vai para os Estados Unidos. Dessa época são Crucificação Amarela e As Penas e as Flores (1943). Com a morte de Bella, em 1944, ele volta aos motivos originais, nos quais a esposa aparece com frequência (Em Volta Dela e As Velas do Casamento, de 1945, e Noturno, de 1947). A partir de 1945 desenha figurinos para teatro e balés.
Volta para a França em 1949. Casa-se em 1952 com Vava Brodsky e produz obras inspiradas em Paris. Assina vitrais para a Catedral de Metz, na França (1958-1960), para a sinagoga Hadassah-Hebrew em Jerusalém (1960-1961), o teto da Ópera de Paris, murais e mosaicos para o edifício da ONU e para o Metropolitan, em Nova York, e para o Art's Institute of Chicago. Morre em St. Paul, Alpes-Maritimes, na França.