Reeleito pelo Movimento Democrático Brasileiro (MDB) em 1966, tem os direitos políticos cassados pela ditadura militar por dez anos em 1969. Só retorna à vida pública em 1979, quando assume a presidência do MDB paulista. É eleito em seguida deputado federal e, em 1983, é nomeado prefeito de São Paulo pelo então governador Franco Montoro.
Ao terminar o mandato, elege-se senador pelo Partido do Movimento Democrático Brasileiro (PMDB) em 1986, com a votação recorde de 7,7 milhões de votos. Sofre um infarto e é obrigado a se submeter a uma angioplastia durante essa campanha. Em 1987 passa por uma cirurgia cardíaca para receber três pontes de safena, mas volta ao Senado a tempo de liderar o PMDB nos trabalhos da Assembléia Nacional Constituinte.
O senador perde, no primeiro turno, a disputa para a Presidência da República em 1989, quando concorre, entre outros, com Fernando Collor e Lula. Só volta a ocupar um cargo executivo em 1994, como governador de São Paulo. Reeleito em 1998, é internado com diagnóstico de câncer na bexiga a pouco menos de um mês da posse. Assume o governo no dia 10 de janeiro de 1999, depois de ser operado com sucesso, em São Paulo, e de passar por três sessões de quimioterapia.