Aprende inglês com a mãe e, em 1909, retorna aos Estados Unidos para estudar no colégio feminino de Lynchburg, onde se forma em literatura inglesa. Volta à China em 1914 para lecionar na Universidade de Nanquim e, três anos depois, casa-se com o agrônomo-missionário John Buck, professor da mesma universidade. Publica seus primeiros artigos e histórias sobre a China em revistas norte-americanas a partir de 1923.
Com a Revolução Chinesa, muda-se em 1927 para o Japão. No ano seguinte volta para os Estados Unidos e estréia na literatura com Vento Leste, Vento Oeste (1929), mas a fama vem com A Boa Terra (1931), livro ganhador do Prêmio Pulitzer, sobre a luta pela sobrevivência de um camponês chinês e sua mulher em meio à miséria e às guerras anteriores à revolução.
A obra teve as sequências Os Filhos de Wang Lu (1932) e A Casa Dividida (1935). Em 1934 divorcia-se e, no ano seguinte, casa-se com o editor Richard J. Walsh. Escreve O Anjo Guerreiro (1936), biografia de seu pai, Absalom Sydenstricker, e de sua mãe, Caroline, em A Exilada (1936). Depois da II Guerra Mundial cria a Fundação Pearl S. Buck, de auxílio às crianças ilegítimas de soldados norte-americanos que serviram em países asiáticos.
Seus outros trabalhos incluem os romances O Patriota (1937), A Estirpe do Dragão (1942), A Mulher Imperial (1956); os contos A Primeira Mulher e Outras Histórias (1933), Longe e Perto (1947) e A Boa Obra (1969), A Criança Que Nunca Cresceu, sobre sua filha deficiente (1950), e a autobiografia Meus Vários Mundos (1954). Sob o pseudônimo de John Sedges publica cinco romances. Morre em Vermont.