Começa a carreira como ilustrador, publicando desenhos nas revistas satíricas Life e Judge. Em 1895 cria o primeiro personagem fixo para o jornal New York World, o Yellow Kid, um menino de rua que arranja muita confusão. A tira, de periodicidade semanal, faz sucesso.
Outcault troca o World peloNew York Journal. Ambos os periódicos são de estilo sensacionalista, por isso o Yellow Kid acaba inspirando a expressão yellow journalism, equivalente a "imprensa marrom" no Brasil. A tira irrita grupos conservadores. Por causa das críticas e dos ataques que começa a sofrer, Outcault desiste de continuar as histórias do garoto.
Em 1902 inventa outro personagem, o bem-comportado Buster Brown (Chiquinho, no Brasil), que se torna bastante popular na época. Em 1920 deixa os quadrinhos para se dedicar à pintura. Morre em casa, em Nova York.