Cada espécie tem um número específico de cromossomos. Mas, as vezes ocorre irregularidades na divisão nuclear, ou podem acontecer "acidentes" (como os de radiação) nos cromossomos de interfase de modo que se podem formar células ou organismos inteiros com genomas aberrantes. Tais aberrações cromossômicas podem incluir genomas inteiras, cromossomos isolados inteiros, ou só partes de cromossomos. As aberrações cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais e envolver um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos. As aberrações cromossômicas numéricas incluem os casos em que há aumento ou diminuição do número do cariótipo normal da espécie humana, enquanto as aberrações cromossômicas estruturais incluem os casos em que um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua estrutura Assim, os citologistas reconhecem:
(1)Alterações no Número de Cromossomos (Heteroploidia)
(2)Alterações na Estrutura dos Cromossomos.
A heteroploidia pode atingir conjuntos inteiros de cromossomos (euploidia) ou perda ou adição de cromossomos inteiros isolados (aneuploidia). Todas essas alterações tem um importante efeito sobre o desenvolvimento, pois ao alterar a estrutura nuclear normal podem produzir alterações fenotípicas.
Alterações no número de cromossomos
As variações numéricas são de dois tipos: as euploidias, que originam células com número de cromossomos múltiplo do número haplóide, e as aneuploidias, que originam células onde há falta ou excesso de algum(ns) cromossomo(s). Assim, euploidias são alterações de todo genoma; quanto a esse aspecto os indivíduos podem ser haplóides (n), diplóides (2n), triplóides (3n), tetraplóides (4n), enfim, poliplóides (quando há vários genomas em excesso). Euploidias são raras em animais, mas bastante comuns e importantes mecanismos evolutivos nas plantas. Não se conhecem pessoas que sejam totalmente euplóides, mas existem abortos 3n e 4n. Células poliplóides cujo número de cromossomos alcança 16n são encontradas na medula óssea, no fígado e nos rins normais, além de ocorrerem em células de tumores sólidos e leucemia. A figura 1 mostra o cariótipo de uma célula teraplóide(4n) humana.
As aneuploidias devem-se à não separação (ou não-segregação) de um (ou mais) cromossomo(s) para as células-filhas durante a meiose ou durante as mitoses do zigoto A não-segregação na mitose decorre do não-rompimento do centrômero no início da anáfase ou da perda de algum cromossomo por não ter ele se ligado ao fuso.
A não-segregação na meiose é devida a falhas na separação dos cromossomos ou das cromátides, que se separam ao acaso para um polo ou outro. Na meiose a não-segregação tanto pode ocorrer na primeira divisão como na Segunda. No primeiro caso, o gameta com o cromossomo em excesso, em lugar de ter apenas um dos cromossomos de um dado par, ou seja, terá um cromossomo paterno e um materno. No segundo, o gameta com o cromossomo em excesso terá dois cromossomos paternos ou dois maternos.Quando em consequência desses processos de não-segregação falta um cromossomo de um dado par, isto é, quando o número de cromossomos da célula é 2n - 1, diz-se, que a célula apresenta monossomia para este cromossomo. Se faltam os dois elementos do mesmo par 2n - 2, tem-se nulisomia. Se, pelo contrário, houver aumento do número de cromossomos de um determinado par, a célula será polissômica para o cromossomo em questão; ela será trissômica, tetrassômica, pentassômica etc., conforme tiver 1, 2 ou 3 cromossomos a mais, sendo, nesses casos, o seu número cromossômico designado por (2n + 1), (2n + 2), (2n + 3) etc.
Euplodias
Células portadoras de euploidias possuem quantidade de cromossomos que difere da normal em números inteiros e de lotes n. Na espécie humana, a ocorrência das euploidias é incompatível com o desenvolvimento do embrião, determinando a ocorrência do aborto. Casos em que a quantidade de cromossomos for de três ou mais lotes cromossômicos completos (3n, 4n, etc...) são chamados de poliploidias.
Origem das Aneuploidias As aneuploidias podem se originar de anomalias ocorridas na meiose (isto é, serem pré-zigóticas) ou nas mitoses do zigoto (pós-zigóticas).Quando a não-segregação é pré-zigótica, ela pode ter ocorrido na espermatogênese ou na ovulogênese. Na origem de indivíduos com dois cromossomos X e um Y, a contribuição feminina é maior do que a masculina ; por outro lado, 77% dos casos onde há apenas um X tem origem em erros ocorridos na espermatogênese. Nas aneuploidias autossômicas, a influência da idade materna leva a supor que a participação feminina é maior do que a masculina. As aneuploidias produzidas por erros na mitose do zigoto ou na segmentação dos blastômeros são menos frequentes.
Aneuploidias dos cromossomos sexuais
Síndrome devida a uma aberração cromossômica, caracterizada por fenótipo feminino, nanismo, infantilismo genital, disgenesia das gônadas (ovários reduzidos) e malformações diversas. O cariótipo é 45, X em 60% dos casos. As meninas com esta síndrome são identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por suas características fenotípicas distintivas.
As anormalidades envolvem baixa estatura, disgenesia gonadal, pescoço alado, tórax largo com mamilos amplamente espaçados e uma frequência elevada de anomalias renais e cardiovasculares.
Síndrome de Klinefelter 47-XXY
Síndrome que associa no homem jovem um desenvolvimento anormal dos seios (ginecomastia), atrofia testicular, ausência de formação de espermatozóides (azoospermia) e uma elevação da concentração do hormônio hipofisário FSH. (O cariótipo mais comum é 47, XXY. Na sua forma habitual, porém não de regra, a síndrome de Klinefelter pode ser acompanhada de deficiência intelectual. As demais variantes cromossômicas são as responsáveis por uma debilidade mental bem mais grave). A Síndrome caracteriza-se pela presença do cariótipo 47, XXY ou em mosaicos.
Os pacientes são altos e magros, com membros inferiores relativamente longos. Após a puberdade os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. Os testículos permanecem pequenos e os caracteres sexuais secundários continuam subdesenvolvidos.
Aneuploidias Autossômicas
Síndrome de Down
Doença congênita caracterizada por malformações dos órgãos (coração, rins), retardamento mental de moderado a severo, língua espessa, pés e mãos de pequenas dimensões, alterações nas feições. É resultante de uma anormalidade na constituição cromossômica: os indivíduos afetados apresentam um cromossomo extra - que se acrescenta ao par de número 21 - em suas células (por esta razão a doença é também denominada trissomia do 21). O termo mongolismo é um sinônimo usual: a presença de fendas palpebrais oblíquas faz lembrar os indivíduos das raças orientais. A frequência com que esta síndrome se manifesta é de uma para cada 500 crianças nascidas vivas e é superior para concepções em mulheres com idade acima de 40 anos. Esta síndrome foi descrita em 1866 pelo médico inglês John Langdon Haydon Down (1828 - 1896). A Sindrome de Down ou trissomia do 21, é sem dúvida o distúrbio cromossômico mais comum e a mais comum forma de deficiência mental congênita. Geralmente pode ser diagnosticada ao nascimento ou logo depois por suas características dismórficas, que variam entre os pacientes, mas produzem um fenótipo distintivo.
Os pacientes apresentam baixa estatura e o crânio apresenta braquicefalia, com o occipital achatado. O pavilhão das orelhas é pequeno e dismórfico. A face é achatada e arredondada, os olhos mostram fendas palpebrais e exibem manchas de Brushfield ao redor da margem da íris. A boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e saliente. As mãos são curtas e largas, frequentemente com uma única prega palmar transversa ("prega simiesca").Trissomia do 13 -Patau
A trissomia do 13 é clinicamente grave e letal em quase todos os casos que sobrevivem até 6 meses de idade. O cromossomo extra provém de não-disjunção da meiose I materna e cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não-balanceada.
O fenótipo inclui malformações graves do sistema nervoso central como arrinencefalia. Um retardamento mental acentuado está presente. Em geral há defeitos cardíacos congênitos e defeitos urigenitais. Com frequência encontram-se fendas labial e palatina, anormalidades oculares, polidactilia, punhos cerrados e as plantas arqueadas.
Trissomia do 18-Edwards
A maioria dos pacientes apresentam com a trissomia do cromossomo 18 apresenta trissomia regular sem mosaicismo, isto é , cariótipo 47, XX ou XY, +18. Entre os restantes, cerca de metade é constituída por casos de mosaicismo e outro tanto por situações mais complexas, como aneuploidias duplas, translocações.
As manifestações da trissomia do 18 sempre incluem retardamento mental e atraso do crescimento e, às vezes malformações graves no coração. O crânio é excessivamente alongado na região occipital. O pavilhão das orelhas é dismórfico, com poucos sulcos. A boca é pequena. O pescoço é curto. Há uma grande distância intermamilar. Os genitais externos são anômalos. O dedo indicador é maior do que os outros e flexionado sobre o dedo médio. Os pés têm as plantas arqueadas. As unhas costumam ser hipoplásticas.Síndrome do Duplo Y - 47-XYY
É um dos cariótipos mais frequentemente observados. Despertou grande interesse após observar-se que a proporção era bem maior entre os detentos de uma prisão de segurança máxima, sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral.
Trissomia do Triplo-X 47-XXX
As mulheres com trissomia do X não são fenotipicamente anormais. Nas células 47, XXX, dois dos cromossomos X são inativados e de replicação tardia. Quase todos os casos resultam de erros na meiose materna.
Algumas mulheres com trissomia do X são identificadas em clínicas de infertilidade e outras em instiuições para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem sem diagnóstico.
Alterações na estrutura dos cromossomos
São alterações que não modificam a quantidade de cromossomos de uma célula, mas determinam o aparecimento de cromossomos anormais. As aberrações que vamos descrever a seguir quase sempre implicam em problemas sérios , inclusive na formação de gametas . Isso porque durante a meiose, o cromossomo com a deficiência pareia de forma anômola com seu homólogo que não sofreu alteração, afetando o andamento , do processo meiótico. A gravidade das manifestações de uma deficiência depende dos genes ausentes. Um exemplo humano é a sindrome de cri du chat, em que falta um fragmento do braço curto do cromossomo 5. Outro exemplo é o cromossomo 22 curto ("cromossomo Filadélfia"), associado a uma forma de leucemia. As duplicações são menos graves que as deficiências porque não provocam falta de informações genéticas. Exemplos, a seguir:
Deficiência ou Deleção
Um pedaço de cromossomo é perdido neste tipo de anomalia , que implica a perda de muitos genes . Deficiências são percebidas durante o pareamento de cromossomos na meiose .
Síndrome do miado de gato
Caracterizada por retardo mental, microcefalia, aspecto arredondado da face, presença de dobras epicânticas nos olhos e de choro semelhante a um miado de gato. (É provocada por uma deleção do braço curto do cromossomo 5.)
Inversão
Um pedaço de cromossomo se quebra , sofre rotação de 180º e solda-se novamente em posição invertida. Por causa da alteração da ordem dos genes, o pareamento dos homólogos na meiose.
Translocação
Trata-se da troca de pedaços entre cromossomos não-homólogos , diferentemente do que ocorre no crossing-over, fenômeno normal e corriqueiro. Fala-se em translocaçào reciproca e heterozigota, em que apenas um elemento de cada par sofre a troca. Na hora do pareameto meiótico , ocorre uma figura em forma de cruz . É possível que a translocação tenha sido um mecanismo de formação de novas espécies. Há umas hipóteses sobre algumas espécies de drosófilas , todas com um numero diferente de cromossomos , que poderiam ter se originado de uma espécie ancestral , a partir de translocações de diversos tipos
Diagnóstico das Anomalias :
Amniocentese
Punção da cavidade amniótica através da parede abdominal, feita numa mulher grávida; permite a retirada de certa quantidade de líquido amniótico para fins de análise. A amniocentese precoce, praticada entre 16° e 18° semana de gestação, permite fazer o diagnóstico de anomalias fetais que podem conduzir a um aborto; também é possível detectar se a criança é portadora de mongolismo, anencefalia ou outra anormalidade genética. A amniocentese tardia, feita no terceiro trimestre da gravidez, serve para evidenciar se há sofrimento fetal crônico.
Herança autossomica dominante
Na herança autossômica dominante um fenótipo é expressado da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos. Toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor afetado, que por sua vez possui um genitor
Nos casamentos que produzem filhos com uma doença autossômica dominante, um genitor geralmente é heterozigotico para a mutação e o outro genitor é homozigótico para o alelo normal. Pode-se escrever os genótipos dos pais como: Cada filho desse casamento tem uma chance de 50% de receber o alelo anormal (A) do genitor afetado e, portanto ser afetado (A/a), e uma chance de 50% de receber o alelo normal (a) e, assim não ser afetado (a/a).Critérios da Herança Autossômica Dominante
1 - O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado.
2 - Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo.
3 - Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos.
4 - Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos.
Doença de Huntington (DHq) É uma doença neurodegenerativa fatal de herança autossômica dominante caracterizada por movimentos involutários e demência progressiva. O aparecimento da doença se dá entre os 30-50 anos de idade sendo 38 a idade média de aparecimento. O gene foi mapeado no cromossomo 4p16 em 1981 por técnicas de genética molecular. É possível identificar os indivíduos portadores do gene.
Neurofibromatose de Von Recklinghausen (NF1) É um distúrbio comum do sistema nervoso caracterizado por manchas café-com-leite e tumores cutâneos fibromatosos.
Herança Autossômica Recessiva
Os distúrbios autossômicos recessivos expressam-se apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor. Desse modo:
O risco de seus filhos receberem o alelo recessivo de cada genitor, e serem afetados é de 1/4. A maioria dos genes dos distúrbios autossômicos recessivos está presente em portadores dos genes. Eles podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais aparecer na forma homozigótica. A chance de isto acontecer é aumentada se os pais forem aparentados. A consanguinidade dos genitores de um paciente com um distúrbio genético é uma forte evidência em favor da herança autossômica recessiva daquela afecção.
Critérios da Herança Autossômica Recessiva
1 - O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e o fenótipo salta gerações.
2 - O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4.
3 - Os pais do indivíduo afetados em alguns casos são consanguíneos.
4 - Ambos os sexos têm a mesma probabilidade se serem afetados.
Exemplos de Herança Autossômica Recessiva
Fibrose Cística
Doença autossômica recessiva caracterizada por doença pulmonar crônica, insuficiência pancreática exócrina, aumento da concentração de cloreto no suor. O defeito básico é uma mutação do gene que codifica a proteína reguladora da fibrose cística, provavelmente envolvida no transporte de ânions através da membrana celular.
Doença de TAY-SACHS Distúrbio neurológico degenerativo, autossômico recessivo, que se desenvolve quando a criança tem 6 meses de idade. Há uma deterioração mental e física intensa desde a lactância, a morte ocorre entre 2 e 3 anos de idade. O defeito básico são mutações no lócus da subunidade a da hexosaminidase A. A deficiência ou ausência da subunidade a da hexosaminidase A leva ao acúmulo do gangliosídeo GM2, principalmente nos neurônios.Mutações Gênicas
Em 1941, os pesquisadores Beadle e Tatum, fazendo experiências com um tipo de bolor de pão, a Neurospora sp, observaram que nem sempre a autoduplicação do DNA ocorria de modo perfeito. O bolor crescia num meio de cultura contendo açúcar e diversos sais inorgânicos. Seus esporos eram submetidos a raios X e alguns deles passavam depois a produzir bolores com novas características. Por exemplo, alguns perdiam a capacidade de fabricar lisina e só conseguiam sobreviver quando aquele aminoácido era acrescentado ao meio de cultura. Essa incapacidade foi relaciona com a falta de uma enzima necessária para a síntese de lisina. Concluíram, então, que os raios X teriam danificado a formação daquele tipo específico de enzima.
Como a produção de uma enzima depende de informação codificada no DNA, a conclusão daqueles pesquisadores ficou conhecida como a relação "um gene - uma enzima". Atualmente, fala-se, com maior precisão, na relação "um gene - uma cadeia polipeptídica".
A modificação genética induzida através dos raios X é conhecida como mutação. As mutações podem resultar de uma alteração na sequência dos nucleotídeos, ou de quebras e mudanças de posição dos fragmentos da molécula de DNA. Portanto são mutações as alterações numéricas e estruturais dos cromossomos, que persistem através das autoduplicações, transmitindo-se às células-filhas. Existem também erros que ocorrem no RNA, no momento das transcrições ou das traduções, e afetam somente a própria célula.
Agentes Mutagênicos
As mutações são produzidas por agentes mutagênicos, que compreendem principalmente vários tipos de radiação, dentre os quais os raios ultravioleta, os raios X e substâncias que interferem na autoduplicação do DNA ou na transcrição do RNAm, determinando erros nas sequências dos nucleotídeos. Os agentes mutagênicos são fatores que podem elevar a frequência das mutações. Em 1920, Hermann J. Muller descobriu quem submetendo drosófilas ao raio X, a frequência das mutações aumentava cerda de cem vezes em relação à população não exposta. O aumento na taxa de mutações pode ser obtido pelo emprego de numerosos agentes físicos e químicos.
A lista das substâncias mutagênicas tem aumentado muito nos últimos anos, sendo bastante conhecidos o gás mostarda, o ácido nitroso, a bromouracila, o formaldeído, a nicotina. Vários tipos de câncer podem ser produzidos por alterações ocorridas nos ácido nucléicos; por isso os mesmos agentes mutagênicos podem ser também cancerígenos. Porém, a mais importante dentre eles são as radiações. Quando uma célula recebe radiação, as moléculas podem ser quebradas ou alteradas em suas estruturas. Quando as alterações são muito grandes, podem interferir com o metabolismo e divisão celular, e a célula morre. Quando ela sobrevive à radiação, as modificações são duplicadas e transmitidas para as células das gerações sucessivas.
Entre os agentes físicos, os mais conhecidos são as radiações, bem como o raio X. O calor também aumente a incidência das mutações: na espécie humana, sua frequência em trabalhadores de altos-fornos de usinas siderúrgicas, os quais permanecem muito tempo em locais de temperatura elevada, é mais alta que na população geral.
Substancias químicas, como o "gás mostarda" e o ácido nitroso (HNO2), também podem aumentar a frequência de mutações. Aerossóis, corantes alimentares e alguns componentes da fumaça do cigarro são capazes de alterar o patrimônio genético de uma célula, podendo levar ao desenvolvimento de diversas formas de mutações e câncer.Todos os seres vivos estão submetidos, diariamente, a vários desses agentes. Entretanto, as mutações permanecem como eventos não muito frequentes. A relativa estabilidade do material genético deve-se à existência de um grupo de enzimas de reparação, que "patrulham" permanentemente as moléculas de DNA à caça de alterações na sequência de seus nucleotideos. Na maioria das vezes, essas alterações são detectadas e consertadas.