Em 1922 viaja à Guatemala e ao México, países sob intervenção militar norte-americana, como a Nicarágua desde 1912. Nesses locais, entra em contato com nacionalistas antiimperialistas e adota suas ideias. Volta para a Nicarágua e, em 1923, segue com centenas de homens para as montanhas de Segovia, onde organiza sua tropa. Ainda nas montanhas, casa-se com a filha de um telegrafista. Ganha projeção nacional ao liderar a guerrilha de resistência à ocupação norte-americana.
A luta tem apoio em todo o hemisfério, o que leva o presidente dos Estados Unidos (EUA), Franklin Roosevelt, a reformular as relações de seu país com a América Latina - na conhecida Política de Boa Vizinhança. Uma das medidas é retirar as tropas norte-americanos da Nicarágua em 1933.
No mesmo ano, o vice-presidente Juan Bautista Sacasa torna-se presidente. Sandino é convidado para um encontro com Anastasio Somoza, chefe da Guarda Nacional da Nicarágua, para um acordo de paz, mas é sequestrado e assassinado. Dois anos depois, Somoza ganha as eleições e governa o país ditatorialmente por 20 anos. Sandino serve de inspiração ao grupo revolucionário dos Sandinistas, que governa a Nicarágua entre 1979 e 1990.