Em 1489 entra para a Escola de Escultura de Florença e lá permanece até a morte de Lorenzo de Medici, seu mecenas e amigo, em 1492. Nesse período se converte aos ideais de beleza e às concepções filosóficas da Grécia antiga.
Estuda as esculturas gregas e romanas da coleção dos Medici e aprende anatomia humana. Em 1496 vai para Roma. Esculpe a Pietà, que se encontra ainda hoje na Basílica de São Pedro, no Vaticano. De volta a Florença, em 1501, faz a estátua David. Em 1505 o papa Júlio II encomenda-lhe seu túmulo.
O artista passa oito meses escolhendo mármores para o mausoléu, mas não termina o projeto. Após a morte do papa, em 1513, esculpe duas grandes estátuas, Moisés e Os Escravos. De 1508 a 1512 pinta o teto da Capela Sistina com cenas do Velho Testamento.
Nomeado primeiro arquiteto, pintor e escultor do Vaticano pelo papa Paulo III, projeta a enorme cúpula da Basílica de São Pedro. Já no fim da vida se dedica principalmente à arquitetura. Morre em Roma.