Como ela não consegue gerar um herdeiro do sexo masculino, em 1527 pede ao papa Clemente VII a anulação do casamento. Este não o atende, por temer contrariar o imperador espanhol Carlos V, sobrinho de Catarina, que domina a Itália na época.
Em 1533, o Parlamento britânico aprova a anulação, e Henrique VIII se casa com uma dama da corte, Ana Bolena. No ano seguinte, utiliza a recusa do papa Clemente VII como pretexto para romper com a Igreja Católica e ser proclamado chefe supremo da Igreja na Inglaterra, centralizando o poder.
Entre 1536 e 1540 dirige a Reforma Protestante no país. Funda a Igreja Anglicana, extingue os mosteiros e persegue os contrários à nova Igreja. Sua esposa, Ana Bolena, dá à luz a futura rainha Elizabeth I, mas, por não gerar um menino, é acusada de adultério e decapitada em 1536.
Henrique VIII consegue um herdeiro, Eduardo VI, com Jane Seymour, sua terceira esposa, que morre duas semanas após o parto. Passa dois anos sozinho até que se casa com a nobre francesa Anne de Clèves. Vinte dias depois, contudo, pede o divórcio.
Pouco depois, aos 49 anos, casa-se com Kathryn Howard, de 19, que é acusada de infidelidade e executada em 1542. Em 1543 casa-se pela última vez, com Katherine Parr, que sobrevive a ele.